慢性牙周炎和慢性肾病相关关系的研究进展
牙周病是牙周致病菌引起的牙周组织的免疫炎症性疾病。慢性牙周炎是最常见的牙周病类型，按照严重程度可分为轻、中、重度。慢性牙周炎可导致牙周组织的破坏、丧失，进而引起牙齿松动、脱落。我国成年人牙周病的患病率为80%~97%，其中慢性牙周炎的患病率占60%~70%，是导致我国成年人牙齿丧失的最主要原因。
牙周病在全球范围的发病率接近90%，重度慢性牙周炎全球发病率约11%，且发病率随年龄增加而增加。该病发展缓慢，有多种危险因素，包括年龄、社会经济条件、教育水平、吸烟、压力、糖尿病等。
牙周致病菌可引起局部牙周组织炎症，如牙龈红肿、出血等，同时可以直接入血或刺激产生炎症介质，刺激机体激活免疫系统，对全身各系统发挥炎症刺激作用。研究表明，牙周炎是高血压、糖尿病等全身系统性疾病的独立危险因素，随着牙周炎的严重程度增加，与高血压的相关性也随之增大。慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）指由于肾脏器官损伤或不明原因导致的估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）过低（eGFR＜60mL·min-1·1.73m-2）持续超过3个月。CKD按严重程度可分为1~5期，其患病率较高。根据美国疾病控制与预防中心的调查结果，美国成年人CKD患病率约为15%，是严重威胁人类生命健康的常见疾病，也是引起全球关注的重要公共卫生问题。
当CKD发展到慢性肾衰终末期（end stage renal disease，ESRD）时，多数患者只能通过维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）治疗来延续生命，其死亡率及并发症明显高于正常人群。研究显示，CKD和慢性牙周炎有一些共同危险因素，如糖尿病、高血压、年龄、吸烟等，同时二者也是高血压等心血管疾病的危险因素之一。近年来大量研究表明，CKD和慢性牙周炎之间也可能存在相互影响。
1.慢性牙周炎和CKD的相关关系
1.1流行病学调查证据
为了证明慢性牙周炎与CKD的相关性，学者们做了大量研究。Kshirsagar等对5537名中年人进行横断面研究，结果显示慢性牙周炎患者肾小球滤过功能降低程度是牙周健康者的2倍，且降低程度与牙周炎的严重程度呈正相关，表明牙周病与CKD具有相关性。
Chang等对1486名患者进行纵向研究，在校正了年龄、性别、糖尿病、高血压、吸烟等混杂因素后，发现牙周袋深度与CKD的恶化有明显的正相关关系。Grubbs等对761名男性进行队列研究，发现重度牙周炎患者的CKD患病率是牙周健康者的2.04倍。以上研究结果均提示，慢性牙周炎患者CKD的患病率增加。
Deschamps-Lenhardt等进一步对慢性牙周炎和CKD的相关关系进行Meta分析，结果表明二者存在相关性，OR值为1.88（P<0.001）；在仅分析重度牙周炎时，该相关关系增强，OR值为2.39（CI为1.70~3.36；P<0.001）。该结果尚不能说明是牙周炎影响了CKD患病率还是CKD影响了牙周炎的患病率，因此为了进一步分析慢性牙周炎对CKD患病率的影响，该作者针对相关队列研究结果进行Meta分析，结果显示，慢性牙周炎患者的CKD患病率是非牙周炎患者的1.73倍，该结果为证明慢性牙周炎是CKD发病的潜在危险因素提供了较强的证据。学者们对CKD患者的牙周炎患病情况同样做了相关研究。
Altamimi等对60名血液透析患者和60名健康人进行检查发现，血液透析患者的菌斑指数、探诊出血、牙周袋深度以及牙周附着丧失程度均显著高于健康组，提示血液透析患者的牙周状况较正常人差。Iwasaki等对544名女性进行研究发现，肾功能异常者慢性牙周炎患病率更高。Sharma等发现，CKD患者的慢性牙周炎患病率和严重程度均显著高于肾功能正常者。
Ausavarungnirun等对126名CKD患者进行横断面研究，结果发现，相比较轻的患者，重度CKD患者的中重度慢性牙周炎的患病率也更高，该结果提示CKD的严重程度与慢性牙周炎的严重程度相关。Iwasaki等对388名70岁以上的日本老年人进行了为期4年的队列研究，发现CKD患者的牙周附着丧失发展更快。以上研究均提示CKD可能是牙周炎发展的危险因素，但研究证据尚不十分充足，还需要更多更高强度的研究来证明。
1.2牙周治疗对肾功能的影响
学者们进一步研究了牙周治疗对肾功能的影响，其中大部分都是牙周基础治疗对肾功能影响的研究。Almeida等对26名CKD伴广泛重度牙周炎患者进行牙周基础治疗，结果显示，治疗后3、6个月eGFR显著增加，治疗6个月后eGFR从34.6mL·min-1·1.73m-2增加到37.6mL·min-1·1.73m-2（P<0.05），并且治疗后6个月不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）水平显著降低，而ADMA是肾脏疾病进展的一个预测因子。
Borgnakke及Artese等的研究同样显示牙周基础治疗可以提高肾小球的滤过率，改善肾功能。deSouza等对全身情况稳定的血液透析患者进行牙周基础治疗，发现牙周炎患者比非牙周炎患者有更高的死亡风险，但经过牙周治疗后，肾功能的恶化程度明显降低。Lee等对CKD伴慢性牙周炎患者进行了长达12年的回顾性研究，结果表明，进行牙周刮治或翻瓣治疗者发生ESRD的风险显著降低。
Fang等对伴有广泛性牙周炎的ESRD患者进行随机对照试验，发现牙周基础治疗6个月后患者的血清肌酐、C-反应蛋白（C reactive protein，CRP）、白细胞介素（interleukin，IL）-6水平显著低于未经牙周治疗组。以上研究均表明，通过牙周治疗可以提高CKD患者的eGFR，改善肾功能，降低ESRD发生风险或死亡风险；但牙周治疗能否成为CKD的辅助治疗目前证据不足，还需进一步研究证明。
2.慢性牙周炎和CKD相互影响的可能机制
慢性牙周炎可能通过以下机制对肾功能造成影响。
1）牙周病原体对肾脏的损害。牙周病原体及其产物通过溃烂的牙周袋软组织直接进入血循环，引起全身菌血症，促进肾脏组织中的炎症反应，并且对肾脏内皮细胞、肾小球毛细血管、肾基质的血管间细胞和肾小球造成直接或间接损害。有研究表明，肾功能损伤患者血清中牙龈卟啉单胞菌、齿垢密螺旋体、伴放线放线杆菌的IgG水平是肾功能正常者的1.6~1.8倍。
2）牙周炎相关促炎因子对肾脏的损害。牙周炎可促进多种炎症因子IL-1β、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）释放，使机体处于炎症状态，引起内皮功能损伤，炎症细胞因子还可增加肾小球蛋白的通透性，促进成纤维细胞的增殖和成纤维化，导致肾脏瘢痕形成。
另外，牙周病原体及其产物可激活各种受体和信号通路，如Toll样受体（toll-like receptors，TLR）、核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、环氧合酶1（cyclooxygenase1，COX1）、环氧合酶2（cyclooxygenase2，COX2）、补体受体（complement receptor，CR）c5ar等，进而诱导各种促炎细胞因子、趋化因子、前列腺素等释放进入肾微循环系统而影响肾脏的功能。
同时牙周炎引起的炎症介质会通过肝脏激活和产生急性期蛋白来促进肾脏炎症导致内皮细胞损伤和增加内皮细胞膜的通透性，改变肾小球的过滤能力，最终引起肾脏功能不全。
3）牙周炎导致的免疫反应对肾脏的损害。牙周炎时机体产生的活性氧，如超氧根离子、羟基离子、一氧化氮、过氧化氢、次氯酸等，可以通过改变中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等的作用机制来促进肾脏炎症，参与肾脏组织损伤。
4）牙周炎症通过影响血压、血糖进而影响肾功能。牙周炎症可引起晚期糖化末端产物和胰岛素抵抗增加，进而导致血糖控制不佳，同时牙周炎症可以通过促进动脉粥样硬化的发生进一步改变肾小球的过滤速率，诱发肾小球炎症，破坏血管内皮细胞的完整性，导致肾脏功能损害。对于CKD影响慢性牙周炎的可能机制也有学者进行了研究。
Nunes等认为，肾小球滤过率降低可导致血磷浓度增加，从而导致甲状旁腺激素增加，激活破骨细胞，使骨组织被纤维组织取代，引起骨结构紊乱和骨代谢降低。另外，血清磷浓度增加时，机体会通过肾小管促进钙的重吸收，同时增加肠对钙的吸收，使钙浓度增加，血清钙和磷浓度升高可促进牙结石形成。除了血清钙浓度的增加外，尿毒症还会通过影响唾液尿素浓度或pH值加重牙周菌群生态失调，增加牙周致病菌机会感染的易患性。
CKD患者机体中细胞炎症因子（IL-6、CRP、TNF-α）水平升高，而这些炎症因子也参与慢性牙周病的发生发展过程。CKD患者口腔自我护理措施较差也是影响因素之一。CKD和牙周炎均与糖尿病、高血压有密切关系，二者可能通过高血压以及高血糖而产生关联。
3.总结
现有研究表明，慢性牙周炎和CKD间具有相关性，且相关性随牙周炎的严重程度增加而增加，慢性牙周炎是CKD的潜在危险因素之一；但CKD是否也会促进牙周炎发生，还需更多的研究来证明。牙周治疗可降低机体炎症因子水平，改善内皮细胞的功能，促进肾脏微循环，改善eGFR和肌酐水平。然而，现有的多数研究均未比较牙周治疗对CKD患者肾功能的影响，因此尚缺乏足够的证据证明牙周治疗对CKD患者有益，也无法确定牙周治疗对哪种严重程度的CKD患者最有益。
对于这一问题，仍需大量设计严谨的随机对照试验进行进一步研究。尽管目前对CKD有了更多的认识，可对其进行更好的早期诊断及治疗，但CKD患者的治疗仍然困难重重且费用昂贵，CKD仍然是全球主要致死因素之一，对其危险因素进行治疗和控制也显得尤为重要。慢性牙周炎作为CKD的一个新的便于控制的危险因素，治疗相对简单，费用较低，对其进行合理诊治对CKD患者及整个社会大有裨益。如果有确切的证据证明二者的关系，今后可考虑将牙周治疗纳入CKD患者的标准管理方案。
