EGFR-TKI相关口腔黏膜炎发病机制及其临床管理研究进展
最近十多年来，随着靶向治疗、抗血管生成治疗以及免疫治疗等各种新型治疗手段的出现，肺癌的治疗模式发生了根本的改变。其中，表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）出现可以说是具有里程碑意义的一次转折，也是目前用的最多的靶向药物，成为治疗肺癌的一线药物，相较于化疗，EGFR-TKIs治疗使患者的生存时间得到了实质性的延长。临床上开始将EGFR-TKIs应用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的乳腺癌及胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌等肿瘤的治疗，取得了实质性进展。
然而，EGFR-TKIs治疗过程会产生一系列比较严重的不良反应，口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是最常见的并发症之一。EGFR-TKIs相关的口腔黏膜炎临床表现为口腔黏膜红斑、水肿、糜烂、溃疡，表面可覆盖假膜、渗血以及组织坏死。口腔黏膜炎可导致疼痛，影响进食，使患者营养状况和耐受治疗能力下降，同时口腔黏膜炎还会增加局部和全身感染的风险，显著影响生活质量、营养摄入和护理成本，严重者会导致患者治疗中止，甚至死亡。
需要注意的是，临床医生对EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎的认知不足，缺乏临床早期发现和早期防治的意识。肿瘤医生以及口腔专科医生应该对EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎有足够的认识，力求做到早期预防、早期发现、早期处置和全程监测。对于保证EGFR-TKIs治疗的顺利进行，提高患者生活质量均十分重要。本文将对EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎的临床表现、发病机制及其防治管理研究进展进行综述，同时提出EGFR-TKIs引发的顽固性口腔黏膜炎早期预防、早期发现、早期处置和全程监测。旨在为EGFR-TKIs等癌症靶向药物的临床应用保驾护航。
1. EGFR-TKIs概述
随着肿瘤发生机制及治疗手段研究的进展，靶向药物已经成为治疗肿瘤的重要手段。靶向药物作用于肿瘤细胞特定的靶点，具有良好的选择性和精确性。表皮生长因子（EGF）通过EGFR发挥作用，与肿瘤细胞增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡密切相关，EGFR是靶向药物治疗肿瘤的重要靶点。
EGFR-TKIs改变了多种癌症的治疗策略，是治疗肺癌的一线药物，而且在临床被较广泛应用于EGFR突变的乳腺癌、胰腺癌、头颈部鳞状细胞癌等的治疗。为提升疗效，解决耐药性的问题，学者们先后研制开发了四代EGFR-TKIs，其中临床上常用的为第一、二、三代EGFR-TKIs。
EGFR广泛分布于人体各类组织的细胞膜上，EGFR-TKIs在对突变的EGFR产生作用的同时，也会影响野生型EGFR信号传导，在治疗肿瘤的同时不可避免地对非癌细胞造成毒性作用，产生不良反应。正常口腔黏膜细胞膜也表达EGFR，EGFR-TKIs治疗肿瘤时亦会影响口腔黏膜EGFR信号传导，代谢受阻，产生相关口腔黏膜炎。口腔黏膜炎的发生率仅次于皮炎、腹泻。虽然较少口腔黏膜炎危及到生命，但在很大程度上干扰了EGFRTKIs对癌症的治疗，甚至不得不中止EGFR-TKIs的治疗；而且影响患者的生活质量。严重者亦会导致患者死亡。因此，预防和治疗口腔黏膜炎显得十分重要。
2.EGFR-TKIs相关的口腔黏膜炎
2.1 临床表现
口腔黏膜炎是EGFR-TKIs治疗中最常见的不良事件（AEs）之一，可表现为口腔黏膜红斑、水肿、糜烂，进一步形成点、片状溃疡，表面可覆盖假膜、渗血、溃疡或继发感染、组织坏死，严重的疼痛，出现进食、说话困难或出现张口受限等症状；亦可导致原有的牙龈炎症加重，牙龈出血。患者身体营养状况和耐受治疗的能力下降，同时口腔黏膜炎还会增加局部和全身感染的风险，显著影响患者生活质量，提高护理成本，甚至导致EGFRTKIs治疗的中止。
口腔黏膜炎最易累及的部位是颊、软腭及舌腹等非角质化的黏膜。EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎与一般性口腔黏膜炎或口腔溃疡可通过病史，即患者有应用EGFR-TKIs病史，或者EGFR-TKIs停用/减量后患者临床症状明显好转，服药后症状再次出现或加重进行诊断和鉴别诊断。有报道显示，EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎的疼痛程度与临床表现不呈正比，即疼痛程度高于患者的临床表现，这一特征需经多中心大样本进一步研究验证，产生机制有待深入探讨。
目前口腔黏膜炎的分级标准重要依据来自CTCAE 5.0和WHO两个标准：①不良事件共同术语标准分级系统CTCAE 5.0；②世界卫生组织（WHO）口腔毒性评分体系。前者依据临床症状轻重，是否影响进食，以及是否需要治疗进行分级；而后者评分体系标准主要依据患者症状进行分级。
EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎发生的时间一般在EGFR-TKI治疗开始后的1~8周。不同EGFRTKI药物治疗出现口腔黏膜炎的发生率不同，为13%~72.1%，其中第二代EGFRTKIs的代表药物，即阿法替尼相关的口腔黏膜炎的发生率最高，而且相当一部分临床表现在3级以上。
可见，和第一代EGFR-TKIs比较，第二代EGFR-TKIs不良反应明显增加，而且第二代EGFR-TKIs也不能较好克服第一代的耐药性。因此，目前第二代的EGFR-TKIs临床应用明显受到限制。不同人种之间经EGFR-TKIs治疗后口腔黏膜炎发生率也不尽相同，有研究表明亚洲人阿法替尼相关的口腔黏膜炎发生率（65.3%）明显高于非亚洲人（39.1%）。
另外，有文献报道，使用EGFR-TKIs药物的患者更易发生真菌感染或单纯疱疹病毒感染；此外若患者应用药物前，即伴有口腔黏膜炎症，而且口腔卫生差，口干，营养不良，或者患有严重的牙周病、残根残冠、修复体等，口腔黏膜炎的发生率增高或疼痛加重。
2.2 发生机制
EGFR-TKIs引发的口腔黏膜炎的机制复杂。EGFR-TKIs是一种小分子EGFR抑制剂，通过内源性配体竞争性结合EGFR，阻止酪氨酸激酶激活，从而抑制EGFR对下游信号通路的激活作用。主要被抑制激活的信号通路有JAK/STAT、PI3K/AKT、RAS信号通路，这些信号通路受阻，除了会抑制肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移，并促进肿瘤细胞发生凋亡外，还会影响表皮源性组织，具体表现为角质形成细胞生长、迁移和趋化因子表达受损，导致炎症细胞聚集和黏膜损伤。同时，抑制EGFR信号通路可导致表皮分化中断，加重滤泡和滤泡间炎症，进而会导致黏膜上皮细胞的增殖和分化受到抑制，触发黏膜上皮中一系列生物事件，破坏黏膜上皮细胞，引发口腔黏膜炎。
另外，也有研究指出，EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎或可分为药物直接干扰上皮细胞的正常周转导致的口腔黏膜炎，以及微生物的间接入侵而导致的口腔黏膜炎。EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎与传统化疗药物所致口腔黏膜炎不同，它产生的部分溃疡更类似于口疮性口炎且常伴有皮疹，提示靶向治疗诱导口腔黏膜炎的致病机制与传统化疗不尽相同。
但是其背后的生物学机制在很大程度上尚未明确，目前认为EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎原因主要在于：①在健康组织中存在靶受体；②酪氨酸激酶抑制剂的交叉反应性；③免疫刺激的不良反应。目前仍缺乏针对于EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎的高质量病例对照研究。其具体机制仍需进一步深入探讨。
2.3 EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎的防治管理
EGFR-TKI相关不良反应的防治管理，是临床上非常重要的问题。EGFR-TKIs相关的口腔黏膜炎需要早预防、早发现、早处置和全程监测。预防和治疗口腔黏膜炎将显著提高患者的生活质量，对于提高EGFR-TKI治疗成功率，改善癌症患者的生存质量，提高患者接受EGFR-TKI类药物治疗的依从性均十分重要。
目前，国内外学者已经认识到由EGFR-TKIs引发的口腔黏膜炎的严重性，2015年英国制定了EGFR-TKIs不良反应的专家共识，2019年我国制定了EGFR-TKIs不良反应管理专家共识。EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎的预防及治疗，原则为减轻疼痛，促进愈合，防止继发感染。早期发现，早期治疗，以阻止口腔黏膜炎病情加重，向3级、4级更高级别发展。现已有诸多预防和治疗措施付诸实践。
2.3.1 预防性口腔管理策略
当肿瘤患者需要使用EGFR-TKIs治疗时，治疗前需要对患者进行口腔检查和健康教育，以改善患者口腔卫生。
（1）治疗前确定口腔健康基线状况：以明确口腔健康状况和炎症情况，靶向治疗前去除残根残冠，及时制定牙体牙髓疾病、牙周疾病治疗计划，去除口腔感染源。
（2）加强口腔基础护理：口腔基础护理可以减少口腔细菌，防止感染，改善患者的口腔状况，避免和减少口腔黏膜炎的发生。通常包括机械清洁（餐后和睡前使用软毛牙刷刷牙、牙线清洁牙齿）；使用无酒精漱口水（口腔卫生后使用生理盐水、碳酸氢钠）温和地漱口或冲洗口腔，以减少细菌堆积；使用保湿剂有利于口腔黏膜表面的水合作用和润滑。
（3）加强肿瘤治疗的知情和沟通：肿瘤患者通常伴有焦虑和恐惧，且在药物不良反应干扰下，更加容易出现不良情绪问题，因此治疗前应加强沟通，使患者调整到最佳的心理状态积极配合治疗。
（4）加强健康教育：可向患者宣教，如何维护口腔卫生，加强口腔疾病的防范措施，减少口腔黏膜并发症发生率或降低其严重程度。建议患者戒烟戒酒，避免使用酒精产品，避免食用辛辣、酸性、高温、坚硬刺激食物。治疗期间和治疗后，定期进行口腔专科检查，养成良好的生活习惯等。
（5）鼓励患者进食高热量、高蛋白、高维生素的软食或流食：口腔黏膜炎引发的疼痛明显，导致患者食欲降低，进食困难，极容易发生低营养状态。应鼓励患者多进食，指导患者选择以高热量、高蛋白、高维生素软食或流食为主，主张清淡饮食，多进食新鲜蔬果等。
2.3.2 药物治疗策略
EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎要积极治疗。当EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎为1级和2级时，要及时发现并积极干预，防止进展到3级及以上级别。分级治疗措施如下：
1级：①如口腔黏膜炎疼痛明显，影响进食，可在进食前，局部使用止痛溶液或糊剂等，如利多卡因溶液或苯佐卡因糊剂；②避免进食辛辣刺激食物，食物要少渣、温和、润滑；③每次进餐后清洁口腔，涂抹激素软膏，如0.1%曲安奈德口腔软膏，每天应用2次或3次。
2级：在1级治疗的基础上，进行以下治疗：①如出现口干可适量饮水，使用人工唾液等保持口腔湿润度；其次，每天使用红霉素250~350mg；②如伴发真菌感染可口服制霉菌素或氟康唑治疗。如伴发单纯疱疹病毒感染可使用阿昔洛韦乳膏涂布，必要时口服阿昔洛韦；③使用低能量激光（low-lever laser therapy，LLLT）对溃疡进行治疗，详见2.3.3。
3级：在1级治疗的基础上，进行以下治疗：①与经治肿瘤的医师沟通将EGFR-TKI药物减量；②摄入流食或半流食，防止呛咳；③顽固性口腔黏膜炎一般疼痛严重，局部可使用氯倍他索软膏；将红霉素剂量增加至每天500mg。必要时可给予止痛剂和抗焦虑药物，如吗啡、芬太尼、多虑平等；④口腔真菌感染参照2级处理方法。如口腔黏膜炎经治疗好转，减轻至2级以下，与经治医师沟通，可恢复使用EGFR-TKI药物，以50%的原始剂量恢复EGFRTKI治疗，如果口腔黏膜炎症状没有恶化，则逐渐增加至原剂量。
4级：当患者口腔黏膜发展达到4级时，除了按照3级的治疗方案外，应该和肿瘤科及相关专科的医生进行多学科联合诊疗。
2.3.3 非药物治疗策略
冷冻疗法：安全性高且不良反应小、便捷、经济，治疗期间患者口腔内含冰块或冰水，收缩口腔内血管，以预防及缓解口腔黏膜炎相关疼痛。LLLT 治疗：LLLT的生物调节作用可改善口腔黏膜血液循环、加速组织修复、减轻疼痛、减少炎性渗出，降低炎症细胞因子等。LLLT和低温治疗可以降低口腔黏膜炎的发展和持续时间。
2.3.4 中医治疗
相对于西医疗法，中医药治疗亦可取得一定疗效。但治疗作用的机制有待进一步明确，在治疗药物和用药途径上有待统一标准，一般通过中医辨病辨证施治。
3.结语
综上，顽固性口腔黏膜炎是EGFR-TKIs的重要不良反应。提高疗效以及患者治疗耐受能力及生活质量是EGFR-TKIs药物研发的重要方向。肿瘤专科医师及口腔医师必须认识且重视EGFR-TKIs相关口腔黏膜炎的发生可能性及其临床表现，做到早预防、早发现、早诊断、早治疗以及全程监测，提高患者的生活质量，避免延误或中止肿瘤患者的EGFR-TKIs治疗，为肿瘤治疗保驾护航。
