RANKLRANKOPG调节系统在牙周炎发病机制中的作用
关键词：骨吸收机制
近年来骨吸收机制的研究发现RANKL/RANK/OPG是调节破骨细胞分化成熟和骨吸收功能的关键因子，它不仅在生理性骨吸收中起重要作用，在病理性骨吸收（如类风湿性关节炎、骨质疏松等）中的也发挥着重要作用。牙周炎是以牙槽骨吸收为主要特征的慢性炎症，至今对其发病机制的认识仍不十分清楚，随着对RANKL/RANK/OPG研究的深入，发现RANKL/RANK/OPG在牙周炎发病机制中起重要作用。1 RANKL/RANK/OPG调节系统
1.1 RANKL RANKL（receptor activator of nuclear factor-κB ligand）又称TRANCE(TNF-related activation-induced cytokine)、ODF(osteoclast differentiation factor)或OPGL(osteoprotegerin ligand)，是骨吸收的关键细胞因子，能刺激破骨细胞分化和发挥骨吸收功能。它主要由成骨/基质细胞（osteoblast/stromal cells）、活化的淋巴细胞等表达。RANKL属于TNF配体超家族成员,有膜结合型（mRANKL）和可溶型(sRANKL)两种形式，mRANKL为Ⅱ型跨膜糖蛋白，由316个氨基酸组成，具有一个短的N末端胞内区，sRANKL是由mRANKL的胞外段经蛋白酶水解形成的。两种形式的RANKL均能刺激破骨细胞分化和进行骨吸收，但mRANKL较sRANKL活性更大。
1.2 RANK RANK（receptor activator of nuclear factor-κB），是RANKL的功能受体，主要在破骨细胞前体和成熟破骨细胞表面表达。RANK是为Ⅰ型跨膜蛋白，包含616个氨基酸，其中184个氨基酸为胞外区，383个氨基酸为胞内区。
1.3 OPG OPG(osteoprotegerin)又称OCIF(osteoclastogenesis inhibitor factor)、TR1(TNF receptor-like molecule 1)，是RANKL的天然的可溶性诱导受体，多种细胞都可表达OPG，包括成骨/基质细胞、树突状细胞、B淋巴细胞以及内皮细胞前体和成纤维细胞前体等。OPG是TNF受体超家族成员，与其他TNF受体超家族成员不同之处在于它缺乏疏水的跨膜序列，为一种可溶性糖蛋白，由401个氨基酸组成。OPG在细胞外有双体和单体两种形式，两种形式OPG生理活性相同。
1.4 RANKL/RANK/OPG调节系统 在骨吸收过程中，RANKL、RANK、OPG三者共同参与调节破骨细胞的分化、功能。当多种刺激骨吸收因子作用于成骨/基质细胞后，成骨/基质细胞在其表面表达RANKL，特异性的识别破骨细胞前体，并与其膜上的功能受体RANK结合，在M-CSF存在的条件下，将信号传入细胞内，刺激破骨细胞前体发育成成熟的破骨细胞。同时，RANKL还能通过RANK途径，使成熟的破骨细胞内迅速形成肌动蛋白环，激活成熟的破骨细胞发挥骨吸收功能。RANKL/RANK的作用能够被OPG抑制。OPG能够直接与RANKL结合，竞争性的抑制RANKL与RANK结合，进而抑制破骨细胞的分化和发挥功能。同时，OPG还可与RANKL/RANK结合体结合形成三聚体，直接抑制RANKL/RANK的作用。RANKL缺失或RANK缺失小鼠均出现骨吸收异常，发生严重的骨质硬化。而OPG缺乏小鼠在出生后出现骨质疏松，加入重组OPG能够增加骨密度。由此可见，RANKL/RANK/OPG共同组成了调节破骨细胞分化、发挥骨吸收功能的一个关键环路调节系统。
2 RANKL/RANK/OPG调节系统与牙周炎
2.1 RANKL/RANK/OPG在牙周炎患者牙周组织中的表达Liu D等实验显示RANKLmRNA在重度牙周炎中的表达显著高于中度牙周炎和正常人群，而OPGmRNA在重度及中度牙周炎中表达则低于正常人群，RANKL/OPGmRNA之比为重度牙周炎>中度牙周炎>正常人群。RANKLmRNA主要由炎症细胞表达（主要是淋巴细胞和巨噬细胞），炎症附近的上皮细胞也有少量表达。
Crotti T等取牙周炎骨吸收区周围的肉芽组织检测RANKL及OPG蛋白的表达，发现RANKL在牙周炎组织中的表达明显高于非牙周炎组织，相反，OPG在非牙周炎组织中表达明显高于牙周炎组织，同时，在炎症组织中单核细胞和部分多核细胞呈现为TRAP(+)，而正常组织中则没有，这说明破骨细胞前体发生了分化，这种作用可能由RANKL/RANK/OPG系统介导。在骨吸收区周围的肉芽组织中有许多T细胞（CD3+）浸润，其中30%的T细胞表达RANKL，巨噬细胞(CD68+)数量比T细胞少，约有一半的巨噬细胞表达RANKL，只有少量B细胞(CD22+)浸润，且不表达RANKL，这些炎症细胞在正常牙周组织中没有。从以上实验可以看出，RANKL/RANK/OPG系统可能参与了牙周炎的牙槽骨的破坏，RANKL/OPG之比的下降可能是牙周炎进展的一个危险因素。
