原发性牙齿萌出障碍（PFE）的研究现状
牙齿萌出是一个复杂的过程，在细胞水平上由上皮组织和间充质相互协调来完成，这一过程需要多种信号通路和分子参与调解，其间任何环节出现异常都会导致牙齿萌出受阻。1981年由Proffit和Vig提出原发性牙齿萌出障碍（primary failure of eruption，PFE）这一概念，并将其定义为尽管存在清晰的萌出通道，但非固连的牙齿仍表现出萌出不全，从而导致后牙单侧或双侧开牙合。PFE是一种常染色体显性遗传病，患病率仅为0.06%。
近年来国内外学者对PFE的研究颇多，本文就PFE的发病机制、临床特征、诊断和治疗等方面的国内外研究进展作一综述。
1.发病机制
大量研究已经证实，PFE与甲状旁腺激素受体1（parathyroid hormone receptor 1，PTH1R）基因突变有关。甲状旁腺激素受体1（PTH1R）是甲状旁腺激素（PTH）和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）的G蛋白偶联受体。PTH1R在牙间充质和紧邻牙胚的牙槽骨中表达，而PTHrP在牙囊中高度表达。
PTHrP及其受体PTH1R的自分泌调节在牙囊细胞分化过程中至关重要，它可以形成促进萌出和牙根形成的牙周附着装置。PTH1R基因突变可导致特异性氨基酸被取代，从而降低细胞对PTH的响应性，使相关蛋白水解或失活，引起PFE。在PTHrP基因表达细胞中特异性删除PTH1R会在小鼠中引起PFE样表现。
目前已经发现了50多个与PFE相关的PTH1R基因突变。最新证实的变异体有：（c.505G＞T；p.Glu169Ter）；（c.611T＞A；p.Val204Glu）；356C＞T（P119L）和395C＞T（P132L）；（c.64C＞T）、（c.1593DelC）、（c.1765T＞C）等。表型变异是由于遗传和环境因素引起的，PTH1R基因突变的广泛表型性涉及的大多数生理病理学原因仍然未知，仍需要大量的研究来了解PTH1R基因的结构和功能，为PFE的临床治疗和药物研发打下基础。
值得注意的是，PTH1R基因突变除了引起PFE外，还会引起其他疾病，包括：①Jansen型干骺软骨发育不良：表现为身材矮小，高血钙，低血磷，长骨干骺端极度紊乱，牙齿错位；②Eiken综合征：表现为发育迟缓，手脚骨骼异常，骨骼成熟延迟，骨盆软骨异常，牙齿畸形或移位；③Blomstrand致死性软骨发育不良（BOCD）：表现为严重的肢体短小，肋骨短，骨骼成熟提前，严重的牙齿受累；④Ollier病：表现为长骨干骺端生长不对称，肢体缩短伴畸形。但是，目前未有研究证实PFE与以上四种疾病有相关性。并非所有的PFE患者都携带PTH1R基因突变。
在Assiry等的最新研究报道中，他们调查了一个家族性PFE家庭，进行了详细的临床和分子遗传学分析后，在KMT2C基因中鉴定出潜在的致病突变。KMT2C是组蛋白甲基转移酶（H3K4me3）的成员，已证实该家族另一个成员（KMT2D）与牙齿发育有关，且KMT2C和KMT2D的蛋白质结构高度相似。KMT2C中的杂合剪接位点突变可能会导致人类常染色体显性遗传性牙齿萌出失败。
根据KMT2D在牙齿发育中的作用以及KMT2C与KMT2D的高度相似的蛋白质结构，作者认为KMT2C是PFE表型的强候选基因，这有助于对患病个体的家庭成员进行早期诊断，并及时采取措施。因此，PFE的发病机制尚不十分明确，可能与多种基因突变有关，且PFE的潜在遗传学特征仍未可知，仍需进一步研究。
2.临床特征
2.1临床表现
1981年Proffit对PFE进行系统性研究并总结了临床表现。本文综合最新的研究成果，对Proffit总结的临床表现进行补充并概括为以下几点：①常累及恒牙列的后牙，其中第一恒磨牙发病率最高。表现为严重的后牙开牙合，发病越早，开牙合越严重。恒前磨牙和恒尖牙也可受累。可见于乳牙列，萌出程度无规律。患者无明显的全身系统疾病。②受累牙齿可埋伏于颌骨内，也可部分萌出。③可单侧或双侧同时发生，通常不对称，以单侧居多。但Hanisch等的统计结果显示，受PFE影响的双侧与单侧比为1.8∶1。④正畸牵引无效，且易导致牙齿固连。⑤PFE具有家族遗传性，具有家族聚集性的病例所占比例为26%～45%。
Hanisch等研究指出，约有85%的PFE家族成员受到了影响。PFE是常染色体显性遗传病，有完全外显率，表现度可不一。但在最近的病例报道中，一种新的变异表型（c.505G＞T；p.Glu169Ter）表现出了不完全外显。⑥其他异常情况。Tokavanich等对人和小鼠PFE进行三维分析，他们发现，除牙齿萌出不足外，还表现出牙根变短和弯曲，双侧下颌骨不对称，以及根尖骨质形成不良。
Kanno等对1例家族性PFE进行20年随访，发现有3名家族成员发生了牙颈部根吸收。在对39例PFE病例的系统分析中，描述了PFE伴发的其他牙齿异常，包括牙根形态改变（n=11），埋伏牙（n=10），牙齿迟萌（n=6），个别牙缺失（n=5），牙齿数目过多（n=3），牙异位（n=2），锥形牙（n=1）和机械性牙齿萌出障碍（MFE）（n=1）。
2.2分型
根据患牙发生萌出障碍的时间，Proffit等将PFE分为两型：第一型：在某一时间点之后，所有患牙同时停止萌出，越向远中开牙合越严重；第二型：在牙根发育到某一阶段后，患牙停止萌出，不同患牙停止萌出的时间可不一致。
Frazier-Bowers等将PFE分为三种不同类型。Ⅰ型：所有受影响的牙齿都有相似的萌出潜能，从前到后逐渐形成开牙合；Ⅱ型：患牙之间的萌出潜能各不相同，远中端牙齿表现出更大的萌出潜能；表现出Ⅰ型和Ⅱ型的PEF诊断为Ⅲ型，即在多个象限同时存在Ⅰ型和Ⅱ型。
Raghoebar等将局部牙齿萌出障碍分为两类：原发性萌出受阻：牙冠穿通口腔黏膜之前停止萌出；继发性萌出受阻：牙齿穿通口腔黏膜后停止进一步萌出。
3.诊断和鉴别诊断
Stellzig-Eisenhauer等提出的PFE诊断标准为：①在正常的生理萌出期结束后，一颗或多颗牙齿部分萌出或完全未萌，无固连或其他萌出障碍；②患牙冠方有清晰的骨吸收萌出道；③患牙远中牙齿全部受累；④后牙开牙合；⑤正畸牵引无效。PFE需与机械性牙齿萌出障碍（MFE）相鉴别。MFE是由机械性原因导致的牙齿萌出障碍，如多生牙、牙槽骨固连、瘢痕组织增生等，常为单颗牙受累，正畸牵引效果较好。
Frazier-Bowers等提出将PFE与MFE和IFE相鉴别。如果影像学表现为典型的牙齿固连，患牙冠方没有清晰的萌出道，远中牙齿萌出正常，则诊断为MFE。如果介于MFE和PFE之间诊断不清，或者患者年龄过小无法确定远中牙齿是受影响还是正常萌出，则诊断为不明原因的牙齿萌出障碍（IFE）。
如果怀疑患者患有PFE，还必须排除单纯性牙固连和全身系统疾病。全身系统性疾病包括：区域性锁骨颅骨发育不全、区域性牙周发育不良、Albers-Schonberg骨质疏松症和GAPO综合征等。对于家族性PFE和散发病例，基因检测都是必要的。将临床诊断与基因遗传分析相结合，不仅可以确保早期诊断，而且可以筛查可能受影响的亲属。通过基因检测获得的信息可以指导临床医生制定正确的正畸治疗计划，避免对患者进行不必要的长期治疗。
4.治疗
PFE治疗非常困难，正畸牵引无效且易导致固连，需要多学科联合治疗。治疗方法取决于患者的年龄和临床情况。对于年轻患者，直接（充填治疗）或间接（高嵌体或全冠）升高咬合可维持咬合稳定性和保持牙槽骨的骨量，直到可以进行种植修复。对于轻度PFE成年患者，不需要治疗，但是要定期观察。对于单纯冠修复不可行的患者，可以考虑拔牙后种植修复。通常情况下，可摘局部义齿是唯一可行的选择。除了拔除受PFE影响的牙齿外，还可以进行外科手术治疗，例如分段截骨术和颌骨牵引成骨术，但是，这一类病例报道较少，还有待于进一步研究。
